Le Lymphome Malin du Chien

Les lymphomes malins sont fréquents en médecine vétérinaire : ils représentent 15 à 20 % des nouveaux diagnostics de cancers chez le chien. 

C’est un cancer des lymphocytes, cellules intervenant dans l’immunité et présentes principalement dans les noeuds lymphatiques (ganglions), mais également dans tout l’organisme (sang, rate, foie, tube digestif, peau, système nerveux, …).

Les lymphomes de grade intermédiaire et de haut grade qui évoluent très vite sont les plus courants, mais il existe également des lymphomes de bas grade ou lymphomes indolents qui évoluent parfois sur des mois voire des années. La forme la plus fréquente chez le chien est le lymphome multicentrique de haut grade de type DLBCL (Diffuse Large B-Cell Lymphoma).

La forme clinique la plus courante de lymphome chez le chien est l’atteinte d’un ou de plusieurs ganglions lymphatiques externes (polyadénomégalie).

En médecine vétérinaire, c’est la tumeur qui répond le mieux à la chimiothérapie anticancéreuse. Dans le cas des lymphomes de haut grade, on peut espérer une rémission complète dans 80 à 95% des cas après un mois de traitement. La survie médiane (50% des chiens encore en vie) est de 10 à 12 mois selon les protocoles utilisés et le stade clinique au moment du diagnostic. Des survies longues (> 2 ans) sont possibles pour 20 à 25 % des chiens (source : Canine lymphoma and lymphocytic leukemia, David M. VAIL et col, dans Withrow and MacEwen’s Small Animal Oncology, édition 2020).

SOMMAIRE

1. SYMPTÔMES des LYMPHOMES du CHIEN
   • Lymphome multicentrique
   • Lymphome alimentaire
   • Lymphome médiastinal
   • Lymphome extranodal
2. CAUSES des LYMPHOMES MALINS du CHIEN
   • Origine infectieuse ?
   • Origine génétique ?
   • Facteurs extrinsèques (environnement, nourriture, …) ?
3. DIAGNOSTIC ET ÉVALUATION du LYMPHOME CANIN
   • Cytologie ou biopsie ?
   • Immuno-phénotypage
   • Stades cliniques et bilan d’extension
4. TRAITEMENT et PRONOSTIC des LYMPHOMES MALINS du CHIEN
   • Corticothérapie en palliatif
   • La chimiothérapie est la base du traitement des lymphomes
   • Les différents protocoles de chimiothérapie
   • Durée du traitement ?
   • Les chiens supportent-ils bien la chimiothérapie ?
   • Immuno-chimiothérapie (auto-vaccin APAVAC + L-CHOP)

1 – SYMPTÔMES

Selon les organes atteints, on distingue quatre types différents de lymphome chez le chien :

• Lymphome multicentrique. C’est le type de lymphome malin le plus fréquent chez le chien (80 à 85 % des cas). Les ganglions lymphatiques de tout le corps peuvent être touchés, ainsi que des organes comme le foie, la rate ou la moelle osseuse.
• Lymphome alimentaire. C’est le le deuxième type de lymphome le plus courant (5 à 7% des cas). Il touche le tractus digestif.
• Lymphome médiastinal. Dans cette forme rare de lymphome (environ 5% des cas), les noeuds lymphatiques situés dans le médiastin cranial (entre les lobes pulmonaires) ou le thymus sont touchés.
• Lymphome extranodal. Ce type de lymphome beaucoup plus rare cible un organe spécifique en dehors du système lymphatique (peau, oeil, reins, système nerveux, poumons, …)

Selon la localisation, les symptômes du lymphome peuvent être très variables. Chez les chiens atteints de lymphome multicentrique, le premier signe est un gonflement des ganglions lymphatiques périphériques et ceux du cou sont souvent atteints en premier. A ce stade, la plupart des chiens ne présentent aucun signe clinique de maladie.

Dans les autres formes de lymphomes (alimentaire, médiastinal, extra-nodal), moins courantes, les signes cliniques sont plus variables et dépendent de l’organe atteint (vomissements, diarrhée, troubles neurologiques, lésions cutanées, …). 

2 – CAUSES

Origine infectieuse ?

Contrairement au chat, chez qui la cause des lymphomes malins est souvent virale (FeLV ou virus leucémogène félin), aucune cause infectieuse n’a pu être démontrée chez le chien.

Origine génétique ?

Certaines races de chiens sont prédisposées aux lymphomes malins :

• Golden Retrievers, Labradors,
• Brachycéphales (Boxers, Bouledogues français, Bulldogs anglais, Carlins, Bullmastiffs, …),
• Bouviers Bernois,
• Basset Hounds,
• Saint-Bernards,
• etc …

Ces prédispositions raciales suggèrent fortement qu’il puisse y avoir une composante génétique aux lymphomes du chien.

Les progrès de la génétique médicale ont permis d’identifier de nombreuses anomalies génétiques : anomalies chromosomiques, mutations génétiques, altération d’oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeurs, … Cependant, ces anomalies génétiques sont multiples et il n’y a pas d’application médicale de ces études chez le chien.

Facteurs extrinsèques (environnement, nourriture, …) ?

Aucune étude n’a jusqu’à présent réussi a démontré la relation entre herbicides ou insecticides et développement de lymphome chez le chien. En particulier, aucune corrélation n’a jamais été établie entre lymphomes et les différents produits anti-puces ou anti-tiques chez le chien.

De nombreux clients se posent également la question de la nourriture : « est-ce que certaines croquettes augmentent le risque de développer un lymphome  » ? En réalité, c’est principalement le surpoids qui augmente le risque de développer un cancer : une alimentation déséquilibrée et en particulier trop riche en glucides favorise le développement des tumeurs.

3 – DIAGNOSTIC et ÉVALUATION

Cytologie ou biopsie ?

Lorsqu’un lymphome est suspecté, la cytologie reste le moyen le plus rapide pour confirmer ou infirmer un lymphome.

Si la cytologie n’est pas diagnostique, une biopsie peut être recommandée, mais il faudra alors privilégier l’exérèse et l’analyse d’un noeud lymphatique complet ou en tout cas d’un gros fragment de noeud lymphatique. En effet, les biopsies au pistolet automatique (type « tru cut ») ne donnent généralement pas des fragments suffisamment gros pour apprécier la structure du ganglion et donc permettre un diagnostic correct des lymphomes.

Immuno-phénotypage

L’immuno-phénotypage permet de distinguer les lymphomes à lymphocytes B (les plus fréquents) des lymphomes à lymphocytes T.

L’intérêt de l’immuno-phénotypage est principalement pronostique : les lymphomes T évoluent en général moins vite que les lymphomes B, mais ils répondent moins bien à la chimiothérapie.

L’immuno-phénotypage nécessite le plus souvent la réalisation de biopsie et de colorations immuno-histochimiques dont l’analyse prend souvent plusieurs semaines. Depuis quelques années, des techniques plus rapides existent : cytométrie en flux sur cytoponction de « suc ganglionnaire » ou immuno-phénotypage sur lames de cytologie spécifiques (type « SuperFrost Plus »).

En général, on n’attendra pas le résultat de l’immuno-phénotypage pour commencer la chimiothérapie. Un protocole standard (CHOP ou L-CHOP) sera utilisé en priorité et il sera ensuite adapté en fonction du phénotype tumoral ou en cas de rechute : les lymphomes T répondent mieux lorsqu’on ajoute au protocole d’autres agents alkylants comme la lomustine, la procarbazine ou encore la dacarbazine.

Stades cliniques et bilan d’extension des lymphomes multicentriques

Selon le degré d’envahissement de l’organisme par les cellules tumorales, le bilan d’extension permet de distinguer 5 stades cliniques :

• stade I : un seul noeud lymphatique ou un seul organe touché
• stade II : plusieurs noeuds lymphatique d’un lympho-centre touchés
• stade III : atteinte généralisée de tous les noeuds lymphatiques
• stade IV : atteinte du foie ou de la rate
• stade V : infiltration de la moelle osseuse et/ou cellules blastiques dans le sang (forme leucémique)

Chaque stade est également classé en sous-stade a (sans atteinte de l’état général) et en sous-stade b (altération de l’état général comme de la fièvre, un abattement, une perte d’appétit, …).

Lorsqu’un lymphome malin est suspecté, différents examens permettront de préciser le stade clinique du lymphome :

• hémogramme
• bilan biochimique
• calcémie
• analyse d’urines
• radiographies thoraciques
• échographie abdominale
• cytoponctions foie / rate
• myélogramme
• etc …

Ces examens complémentaires ainsi que la détermination du stade clinique (I à V) et du sous-stade clinique (a ou b) fournissent des informations importantes pour le pronostic et la capacité à supporter la chimiothérapie. Cependant, la détermination précise du stade n’est pas nécessairement obligatoire pour le traitement des chiens atteints de lymphome.

4 – TRAITEMENT et PRONOSTIC

Corticothérapie en palliatif

La corticothérapie peut être utilisée en palliatif si une chimiothérapie n’est pas envisagée, mais cette option thérapeutique ne permet pas plus de 2 à 3 mois de rémission en général.

Utilisée seule et pendant trop longtemps (plus de deux semaines), la corticothérapie risque d’entrainer une résistance aux autres molécules de chimiothérapie par induction d’une MDR (MultiDrug Resistance). Idéalement, si une chimiothérapie est envisagée, on n’utilisera les corticoïdes seuls qu’en urgence pour soulager rapidement un animal dont l’état général est très altéré, en attendant la première injection de chimiothérapie .

La chimiothérapie est la base du traitement des lymphomes

• Dans le cas des lymphomes multicentriques de type DLBCL (les plus fréquents), 80 à 95 % des chiens traités seront en rémission (disparition complète des signes de cancer) après un mois de traitement ;
• La médiane de survie (50% des chiens encore en vie) est d’environ 10 à 12 mois selon les protocoles ;
• environ 20 à 25% des chiens traités vivent plus de deux ans.

Attention : une rémission n’est pas une guérison, mais elle permet à votre animal de vivre plus longtemps avec une bonne qualité de vie. Il est important de s’en souvenir car un protocole de chimiothérapie ne doit pas être interrompu dès l’obtention d’une rémission. 

La durée de la rémission dépend de nombreux facteurs, notamment l’état de santé du chien au début du traitement (sous stade clinique a ou b), le taux de calcium dans le sang, le phénotype (lymphome B versus lymphome T) ou encore l’atteinte de la moelle osseuse (stade clinique V). 

Les différents protocoles de chimiothérapie des lymphomes du chien

De multiples protocoles de chimiothérapie des lymphomes canins existent :
– monochimiothérapie (une seule molécule) : doxorubicine en général
– polychimiothérapie (association de plusieurs molécules pour limiter le risque de résistance) : COP, CHOP, L-CHOP (ou L-COPA), UW-Madison 19, …

La plupart des protocoles de polychimiothérapie sont des variations des protocoles type CHOP utilisés chez l’homme. Ces protocoles associent les molécules de base du CHOP : cyclophosphamide, vincristine, prednisolone, doxorubicine.

Il n’existe pas de consensus sur l’intérêt de tel ou tel protocole : on peut considérer qu’ils sont équivalents à partir du moment où les quatre molécules de base sont présentes. Le choix du protocole sera à considérer lors de la consultation de cancérologie, selon les préférences du propriétaire, le degré d’agressivité du cancer, le stade de la maladie au début du traitement, et toute autre anomalie (insuffisance rénale, atteinte hépatique, etc …). 

La durée du traitement est variable :

Aux Etats Unis, la chimiothérapie est en général intense pendant 4 à 6 mois (une injection toutes les 1 à 2 semaines), puis le traitement est suspendu. Lorsque la tumeur rechute, un nouveau protocole est instauré.

En France, la plupart des oncologues préfèrent un protocole intense pendant un mois (phase d’induction de la rémission avec une injection par semaine), puis une injection toutes les 3 à 4 semaines (phase d’entretien de la rémission) pendant au moins un an.

Les chiens supportent-ils bien la chimiothérapie ?

Heureusement, les chiens ont tendance à mieux tolérer la chimiothérapie que les humains. 

Perte de poils ?

Même s’ils perdent parfois un peu plus leurs poils pendant les chimiothérapies, les alopécies totales sont très rares. Certaines races comme les bichons ou les bobtails sont cependant plus à risque de perdre tous leurs poils. Heureusement, le pelage repousse à la fin de la chimiothérapie ou lorsque les séances sont espacées.

Vomissements ou diarrhées ?

Après les séances de chimiothérapie, les chiens ont souvent moins d’appétit pendant quelques jours, mais les troubles digestifs (diarrhées ou vomissements) sont peu fréquents et le plus souvent gérés avec un traitement symptomatique.

Risque d’infection

Avant chaque chimiothérapie, un bilan sanguin sera réalisé. Si les paramètres sanguins ne sont pas bons, l’injection sera reportée et un traitement antibiotique pourra être instauré.

Après chaque chimiothérapie, il faudra surveiller la température rectale de votre chien pendant quelques jours, surtout s’il semble fatigué. La température rectale normale est de 38 à 39°C maximum. En cas de fièvre importante (> 39°C), une prise de sang devra être faite et un traitement antibiotique mis en place … éventuellement en perfusion si les globules blanc sont très bas.

Autres effets secondaires

Toutes les molécules de chimiothérapie peuvent avoir des effets secondaires spécifiques :

• cystites stériles induites par le cyclophosphamide
• anomalies hépatiques induites par les corticoïdes
• toxicité cardiaque ou rénale de la doxorubicine
• toxicité hépatique de la lomustine
• allergie à la L-asparaginase
• etc …

En général, le bilan sanguin et la consultation avant chaque injection de chimiothérapie permet au vétérinaire oncologue de surveiller et de prévenir les effets secondaires graves qui restent heureusement très rares.

Immuno-chimiothérapie des lymphomes malins du chien : l’auto-vaccin APAVAC

Chez l’homme, le traitement des lymphomes non hodgkiniens (lymphomes diffus à grandes cellules B) a connu une révolution dans les années 2000 avec le rituximab, une forme d’immunothérapie. Le rituximab est un anticorps monoclonal anti-CD20 (un antigène de surface commun à tous les lymphocytes B) qui a été ajouté aux protocoles de polychimiothérapie des lymphomes B chez l’homme à partir de 1997. Cet anticorps thérapeutique a globalement augmenté l’espérance de vie de plus 5 ans chez 70% des malades. Actuellement, Le protocole R-CHOP qui combine du rituximab (R) au CHOP est considéré comme le traitement standard de 1^re ligne des lymphomes non hodgkiniens chez l’homme.

Le rituximab est un anticorps monoclonal spécifique de l’homme et il ne donne pas de bons résultats chez le chien. Heureusement, la preuve que l’immunothérapie était très intéressante en association avec la chimiothérapie dans le traitement des lymphomes humains a relancé l’intérêt de l’immunothérapie dans le traitement des lymphomes canins. En 2014, une étude prospective contre placebo, randomisée, en double aveugle (vétérinaire et propriétaire) sur 27 chiens porteurs de lymphome DLBCL a comparé un protocole CHOP à un protocole d’immuno-chimiothérapie associant le protocole CHOP à l’auto-vaccin APAVAC développé par le laboratoire URODELIA. Cette étude a montré un net bénéfice dans le groupe recevant de l’immuno-chimiothérapie.